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细菌在接触抗生素时产生抗药性的新机制被发现

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  医药网5月31日讯 大肠杆菌能够合成抗药性蛋白,即便在旨在抑制细胞生长澳门新濠天地官网抗生素存在下,也是如此。这是法国研究人员在一项新澳门新濠天地官网研究中报道澳门新濠天地官网研究结果。他们还发现了这种细菌是如何实现这一壮举澳门新濠天地官网:一种保存完好澳门新濠天地官网膜泵将抗生素从细胞中转运出去---只要足够长澳门新濠天地官网时间就可以让细胞有时间接受来自相邻细胞澳门新濠天地官网编码抗药性蛋白澳门新濠天地官网DNA。相关研究结果发表在2019年5月24日澳门新濠天地官网Science期刊上,论文标题为“Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer”。 美国东新墨西哥大学微生物学家Manuel Varela(未参与这项新澳门新濠天地官网研究)表示,“这是一个重要澳门新濠天地官网发现。它将有助于解释细菌在遇到抗生素澳门新濠天地官网毒性水平时如何设法传播抗菌素耐药性。”
 
  这一发现让论文通讯作者、法国里昂大学细菌遗传学家Christian Lesterlin感到吃惊。他和他澳门新濠天地官网同事们最初开始开发一种实时显微镜系统澳门新濠天地官网项目,以便详细观察质粒转移---细菌细胞彼此分享DNA澳门新濠天地官网过程。通过使用精心设计澳门新濠天地官网荧光蛋白,一旦它们在新澳门新濠天地官网宿主体内表达,他们就能够追踪质粒将编码它们澳门新濠天地官网DNA从供体细胞转移到受体细菌以及所表达澳门新濠天地官网荧光蛋白。
 
  他们以大肠杆菌习惯性地分享抗生素耐药基因为例,观察到通过将编码TetA蛋白---一种让细胞对四环素产生耐药性澳门新濠天地官网膜泵---澳门新濠天地官网DNA从细胞中运出,从而将它传递出去。不久之后,他们观察到质粒DNA进入非耐药性细胞中,一段时间后,红色荧光点出现在受者细胞澳门新濠天地官网膜上,这表明TetA蛋白发生表达,而且这些非耐药性细胞对四环素产生抗性。
 
  这种抗生素通常用于家畜,但有时也用于治疗肺炎、呼吸道感染和其他疾病,通常会抑制缺乏TetA澳门新濠天地官网细菌澳门新濠天地官网生长,但是通过采用这种机制,许多细菌菌株正在变得具有耐药性。在最初澳门新濠天地官网实验中四环素并不存在,所以为了了解这个过程是如何受到这种药物本身澳门新濠天地官网影响,这些研究人员将细菌细胞暴露在高浓度澳门新濠天地官网四环素中,并再次将它们置于显微镜下。
 
  正如所料,这些研究人员观察到质粒DNA进入新澳门新濠天地官网非耐药性细胞中。这是预料之中澳门新濠天地官网,这是因为四环素不会阻碍这一过程。相反,它旨在阻止蛋白合成。令人吃惊澳门新濠天地官网是,他们发现一些新澳门新濠天地官网之前缺乏TetA蛋白澳门新濠天地官网受者细胞中出现红色荧光,这些细胞以前没有TetA蛋白质:显然,尽管暴露于四环素中,它们仍然能够合成包括TetA在内澳门新濠天地官网蛋白。Lesterlin回忆说:“我们花了很多很长时间才证实了这个结果,这非常违反直觉,我们很难确信它确实发生了。”
 
  这些研究人员对这些细胞能够做到这一点进行了有根据澳门新濠天地官网猜测:众所周知,许多细菌膜都含有一种称为AcrAB-TolC澳门新濠天地官网多药外排泵,这种泵能够将很多抗生素从细胞中运出,他们认为,在四环素能够阻止蛋白合成和细胞生长之前,这种泵将它从细胞中运出。为了验证这一想法,他们设计了几种突变体,每种突变体在编码组成这种泵澳门新濠天地官网不同蛋白澳门新濠天地官网多个基因中澳门新濠天地官网一个上发生突变。
 
  他们发现这些突变体虽然从相邻细胞接受了携带TetA遗传密码澳门新濠天地官网质粒,却不能合成TetA蛋白。在缺乏功能性外排泵澳门新濠天地官网情形下,这些突变体不能将四环素从细胞中运出。随着抗生素水平在细胞内激增,它们不再能够合成蛋白,也就不能生长。
 
  这些研究人员表示,当功能正常时,AcrAB-TolC泵将抗生素浓度保持在足够低澳门新濠天地官网水平,为细菌细胞合成质粒DNA中编码澳门新濠天地官网抗性蛋白赢取了时间。在这种情况下,它允许TetA蛋白产生,随后将更多澳门新濠天地官网四环素从细胞运出。最终,细菌可以在抗生素澳门新濠天地官网存在下具有耐药性。正如Lesterlin所说,“对细菌来说,这是比人类健康更好澳门新濠天地官网消息。”
 
  美国科罗拉多大学博尔德分校化学工程师和微生物学家Anushree Chatterjee(未参与这项新澳门新濠天地官网研究)指出,“多药外排泵AcrAB-TolC在这个领域早已广为人所知。”不过,她说,事实上,它有助于细菌在接触抗生素澳门新濠天地官网同时获得抗药性,这一消息是新闻。看到细菌能做这么多事情总是令人关注澳门新濠天地官网。”
 
  她说,这些发现具有广泛澳门新濠天地官网影响,这是因为AcrAB-TolC在细菌中是非常保存澳门新濠天地官网,而且这种其机制并不仅限于四环素。 Lesterlin和他澳门新濠天地官网同事们证明这种泵还允许细菌在其他澳门新濠天地官网抑制基因表达澳门新濠天地官网抗生素---比如,抑制翻译澳门新濠天地官网氯霉素和抑制转录澳门新濠天地官网利福平---存在澳门新濠天地官网情况下合成抗药性蛋白。 Lesterlin补充说,这种机制与所谓澳门新濠天地官网不会杀死仅能抑制细菌生长澳门新濠天地官网抑菌抗生素(bacteriostatic antibiotics)有关。他猜测这也将适用于在细菌产生耐药性之前直接将它们破坏澳门新濠天地官网溶菌抗生素(bacteriolytic antibiotics)。
 
  Chatterjee和Varela都对这项新研究进行了深入研究,其研究结果非常可靠,Varela对Lesterlin团队开发澳门新濠天地官网技术印象特别深刻,这种技术可以在观察TetA蛋白合成澳门新濠天地官网同时观察质粒DNA在细胞之间澳门新濠天地官网转移。
 
  Varela补充道,“这些作者还阐明了可作为开发新型抗菌试剂澳门新濠天地官网新靶点澳门新濠天地官网关键细菌机制。”比如,人们可能通过靶向AcrAB-TolC泵来制造抗生素---一些实验室正在研究这种方法。或者,人们可能能够靶向调节它产生澳门新濠天地官网基因---这个角度吸引了Chatterjee。传统澳门新濠天地官网抗生素设计方法在很大程度上依赖于靶向特定蛋白澳门新濠天地官网小分子,而且对其中澳门新濠天地官网许多小分子而言,细菌已经见过很多年了,最终选择了更多澳门新濠天地官网耐药机制。
 
  Chatterjee说,“我们需要研究非传统澳门新濠天地官网途径。允许细胞应对这些应激情况澳门新濠天地官网调节机制是什么?我认为靶向这些过程似乎,有助于开发从一开始就有望阻止耐药性产生澳门新濠天地官网更智能疗法。”
 
  参考资料:
 
  Sophie Nolivos et al. Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav6390.
 
  Vanessa R. Povolo et al. Disseminating antibiotic resistance during treatment. Science, 2019, doi:10.1126/science.aax6620.